历时8年破解“魔咒”和慢性鼻窦炎“说再见”不是梦

鼻塞、流脓涕、味觉丧失、白天头昏乏力、夜晚头痛难眠……许多慢性鼻窦炎、鼻息肉

  鼻塞、流脓涕、味觉丧失、白天头昏乏力、夜晚头痛难眠……许多慢性鼻窦炎、鼻息肉患者都有过这样的体会，甚至戏称这是“不致死但折磨人”的病。

  据2025年最新统计，我国慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者超2000万，手术后鼻息肉复发率高达60%。严重影响生活品质、反复发作的特性，除了使患者苦不堪言外，由于病因复杂，这类慢性炎症的根治成为全世界医学领域待解的“魔咒”。

  近日，清华大学医学院祁海教授团队携手首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科张罗教授团队、清华大学生命学院王建斌副教授团队，历时8年，通过揭示一种全新的免疫机制，解开了慢性鼻窦炎等II型炎症反复发作“魔咒”背后的谜团。相关研究成果在线发表于《自然》。

  “在欧洲的杜布罗夫尼克市，20余名欧洲科学家聚在一起达成共识：鼻息肉难治的核心在于嗜酸性粒细胞炎症机制不明……”

  1995年，刚踏入鼻息肉领域研究的张罗，在北京协和图书馆找到了全北京唯一一份由欧洲学者撰写的关于鼻息肉治疗的会议报告。报告中提及鼻息肉机制不明的内容，引起了张罗浓厚的兴趣，也成为了他博士阶段的研究方向。

  慢性鼻窦炎、鼻息肉本质上是一种以细胞免疫为主的慢性炎症反应,属于II型炎症。直到2000年博士毕业，张罗却坦言：“答辩通过了，但问题根本没解决，就像搭了个空架子。”彼时临床研究受限于技术方法，科学家们还无法深入解析炎症机制。

  在此后多年的研究中，张罗深刻认识到，仅依靠临床医学的知识和方法，很难完全揭示疾病机制。他告诉《中国科学报》：“要突破研究瓶颈，必须依靠多学科的共同合作，这也是推动科学进步的关键。”

  自2016年起，在张罗、祁海、王建斌所带领的来自北京同仁医院和清华大学的三支专家团队中，围绕“慢性鼻窦炎、鼻息肉等II型炎症为何会迁延复发”这一科学问题，一场有关临床医学、基础医学以及化学与分子病理学的联合攻关逐步展开。

  研究团队首先将重点放在样本获取上，希望能够通过分析患者前后两次手术的组织样本，挖掘隐藏其中的关键答案。祁海认为，这是对临床与基础研究的有机整合，也是一次挑战。

  “外科医生的主要任务是为患者解除病痛，而不是为了后续研究。因此，不同医生切下来的鼻息肉组织质量差异很大——大部分勉强可用或完全没有办法用于实验，只有少数医生切下来的组织很适合研究。”祁海告诉记者。

  据介绍，为了能够更好的保证样本新鲜度和质量，研究人员常常需要多次往返于医院与实验室，以使样本能够在最短时间之内被处理和分析。

  通过200多高质量临床样本，研究团队结合单细胞测序与质谱分析技术等手段，首次在复发患者的鼻息肉组织中锁定了一群携带颗粒酶K的CD8+ T细胞亚群，鼻窦炎复发“魔咒”的真相逐渐浮出水面。

  人体内的T淋巴细胞按功能分为CD4+T细胞（辅助T细胞）和CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）。传统理论认为， CD4+T细胞会释放炎症因子直接介导II型炎症；而CD8+T细胞在受到抗原刺激后，会分泌一种名为颗粒酶B的细胞毒性颗粒，注入并杀死靶细胞。

  “在鼻息肉组织中，我们却发现了特殊的CD8+T细胞——它们不分泌颗粒酶B，却分泌颗粒酶K，并且在每次复发时都一定会出现在息肉组织。”祁海告诉《中国科学报》。

  这一发现打破了学界对CD8+ T细胞功能的认知。据他介绍，当空气中的细菌或过敏原进入患者鼻腔后，如果被这类CD8+ T细胞识别到，细胞便会分泌非杀伤性的颗粒酶K，促进局部炎症的发展，最后导致鼻息肉的形成。

  更值得注意的是，这类CD8+ T细胞具有“记忆性”。它们能通过血液循环迁移到身体的别的部位。即使鼻息肉被切除，当再次刺激后，又会回到“老地方”鼻粘膜组织。

  研究团队通过液相色谱-质谱筛选手段，对鼻息肉组织中颗粒酶K的底物进行了鉴定。“结果发现，颗粒酶K能够直接激活补体系统。”论文共同通讯作者、清华大学基础医学院副研究员刘欣说。

  人体对疾病的免疫反应精密而复杂。当抗体识别到细菌等“敌人”入侵时，会激活另一种血清蛋白质——补体的分泌。补体一旦激活，会在细菌的表明产生一种打孔复合物，进而穿透“敌人”的细胞膜并杀死它，并通过聚集白细胞来促进炎症反应。

  “一直以来，学界公认抗体是激活补体的唯一方式，而我们的发现是前所未闻的。”据刘欣介绍，研究证实颗粒酶K可以将补体C2和C4进行切割，然后组装成补体C3；同时，颗粒酶K还能将补体C3切割成C3a和C3b，进而产生下一步联级促炎过程。

  CD8+ T细胞分泌颗粒酶K来直接激活补体这一全新发现，为获得性免疫机制与补体激活建立了第二条链接。她指出：“在有些情况下，抗体没办法进入一些器官组织以激活补体时，就可以让颗粒酶K‘派上用场’。”

  基于这些重要发现，研究团队进一步探索了通过抑制颗粒蛋白酶K来治疗疾病的可能。

  动物实验结果为，哮喘小鼠的肺部有很多表达颗粒酶K的CD8 T细胞，而当清除或抑制CD8+T淋巴细胞中的颗粒蛋白酶K后，可以显著减轻炎症，达到良好的治疗效果。张罗表示，颗粒酶K将是慢性鼻窦炎、鼻息肉及相关过敏性疾病的全新药物靶点。

  目前市面上针对慢性鼻窦炎和鼻息肉的主要治疗方法有鼻喷或口服激素类药物以及鼻内镜手术。激素类药物可以无差别减轻炎症，但经常使用会给健康造成危害。

  “颗粒酶K位于炎症反应的早期上游阶段，因此通过小分子药物实现颗粒酶K精准抑制能以更低的代价实现更高的治疗效率。”对此，张罗形象地将抑制颗粒酶K的小分子药物比作“精锐武器”，区别于有大规模杀伤力的“武器”，它更能对疾病进行精准的“打击”。

  据了解，通过技术转移，团队针对该靶点的潜在药物前体已在有序开展研发工作。预计明年可以启动第一期临床试验，初步评估药物的安全性和有效性。

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